非小细胞肺癌，MET阳性靶向治疗最新进展汇总

2020ASCO系列

非小细胞肺癌，MET阳性靶向治疗最新进展汇总

全文概要

1. PROFILE1001研究（克唑替尼）：ORR为32%，PFS为7.3个月

2. GEOMETRY mono-1研究（卡马替尼）：a.MET外显子14跳跃，初治ORR为68%，经治ORR为41%；b.挑战MET高水平扩增肺癌人群，初治ORR为40%，经治ORR为29%。

3. VISION研究（特泊替尼）：不论之前是否接受其他治疗方案，ORR为56%

4. NCT02897479（沃利替尼）：脑转移高达31%，ORR依然达48.8%

肺癌丨精准医疗，MET阳性靶向治疗新突破肺癌（奥希替尼耐药）继发MET扩增，不妨试试奥希替尼+沃利替尼

MET exon-14跳跃突变在非小细胞肺癌中发生频率为3%-4%，与其他常见驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1）不同，多见于70岁以上老年人，且携带该突变的NSCLC患者预后更差，对化疗不敏感。虽然MET-TKI抑制剂克唑替尼等已获批治疗这类患者，但其客观缓解率仅有32%。为进一步提高疗效，高选择性的MET-TKI抑制剂成为了近年研发的重点。今天，我们分享MET靶向治疗的最新研究进展。

MET-TKI抑制剂分为非选择性的1a类抑制剂（如克唑替尼）和选择性的1b类抑制剂（如Capmatinib卡马替尼、Tepotinib特泊替尼、Savolitinib沃利替尼）。PS：非选择性抑制剂，其实并非真正意义上的MET的抑制剂。

PROFILE1001研究

2015年Paik等首次报道了4例使用克唑替尼和卡博替尼治疗有效的MET exon-14跳跃突变NSCLC患者。随后在I期PROFILE1001试验中，用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC患者，客观缓解率（ORR）为32%，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，反应持续时间为9.1个月。

基于此，FDA于2018年5月批准克唑替尼用于含铂方案化疗进展后的携带MET exon 14 跳跃突变的NSCLC。

GEOMETRY mono-1研究

MET外显子14跳跃

这是一项开放标签、多中心、单臂II期研究，招募了97例经RNA临床分析确证携带MET外显子14跳跃的NSCLC患者，给予卡马替尼（Capmatinib）400mg直至疾病进展或出现不可耐受毒性，主要终点是总体应答率（ORR），其他终点还包括应答持续期（DOR）。

独立数据监察委员会评估结果显示，Capmatinib针对初治患者的ORR为68%，DOR超过12个月的患者比例为47%；针对既往接受过治疗患者的ORR为41%，DOR超过12个月的患者比例为32%。

安全性方面：Capmatinib治疗相关的3级或更高级别不良事件发生率为35.6%，最常见的不良反应为周围水肿（42%）、恶心（33%）、肌酐升高（20%）、呕吐（ 19%）、疲劳（14%）、食欲下降（13%）和腹泻（11%）。

基于此，2020年5月6日，FDA批准诺华Tabrecta（Capmatinib）上市，用于治疗局部晚期或转移性MET外显子14跳跃（MET EX 14）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

MET高扩增

另外，今年ASCO报道MET高扩增NSCLC队列。队列1是针对经治（既往治疗线数1-2）MET高扩增（要求MET基因拷贝数≥10）NSCLC，队列5是针对初治MET高扩增（要求MET基因拷贝数≥10）NSCLC。主要研究终点是独立评审评估ORR，关键次要研究终点是独立评审评估DoR。队列1纳入69名患者，队列5a纳入15名患者。对于经治患者Capmatinib的ORR=29%，DoR=8.31m，PFS=4.07m。对于初治患者Capmatinib的ORR=40%，DoR=7.54m，PFS=4.17m。常见的不良反应水肿 (51.1%), 恶心 (44.8%), 呕吐 (28.0%)。（摘要号9509）

综上，与MET14外显子跳跃突变相比，Capmatinib治疗MET高扩增NSCLC疗效似乎一般，未来需要在MET高扩增NSCLC筛选更为精准的生物学标志物。

VISION研究

2020ASCO年会上公布了VISION研究，其论文也同期发表在《N Engl J Med》。这是一项单臂，开放标签，多中心II期试验，经确认携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC患者接受了特泊替尼（Tepotinib）治疗（剂量为每日一次，每次500 mg）。主要终点是经过独立审核，接受至少9个月随访患者的客观缓解率。截至2020年1月1日，共计152例患者接受了特泊替尼治疗，99例患者接受了至少9个月随访。

临床病理特征

特泊替尼不良反应

研究结果

经过独立审核，联合活检组的缓解率为46%（95% CI，36-57），中位缓解持续时间为11.1个月（95% CI，7.2-无法估计）。液体活检组66例患者的缓解率为48%（95% CI，36-61）；组织活检组60例患者的缓解率为50%（95% CI，37-63）；两种活检方法均呈阳性的患者有27例。研究者判定的缓解率为56%（95% CI，45-66），且无论之前针对晚期或转移性肺癌接受过何种治疗方案，缓解率均相似。

ORR

PFS

研究者认为与特泊替尼治疗相关的3级或更高级别不良事件发生率为28%，其中外周水肿发生率7%。11%的患者发生了导致特泊替尼永久性停药的不良事件。研究者通过检测血循环中的游离DNA判断分子学缓解状态；在基线和治疗期间有匹配的液体活检样本患者中，观察到67%的患者达到分子学缓解。

2020年3月，日本厚生劳动省（MHLW）批准MET抑制剂Tepotinib上市，成为全球首次用于治疗携带MET基因第14号外显子（METex14）跳跃、不可切除的、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。

NCT02897479

是一项多中心、多队列的单臂Ⅱ期研究，2020ASCO年会上上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报道中国原创MET抑制剂沃利替尼（Savolitinib，600mg （50kg以上），400mg（50kg以下））治疗MET Exon14+的PSC（肺肉瘤样癌，预后极差）或其他NSCLC患者的研究（NCT02897479，摘要号9519），这也是全球第一项纳入高达35.7%的MET Exon14+ PSC患者的前瞻性研究。

在593例患者，其中87例具有MET14外显子跳跃突变，70例接受沃利替尼每日口服治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。其中PSC（肺肉瘤样癌）患者比例高达35.7%，尤其在初治患者中接近一半比例是PSC患者。如果排除PSC患者，其他类型MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者共有45例，其中，接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达2/3（30/45），脑转移比例高达31.1%（14/45）。

疗效评价集

全组分析集

在疗效方面：1.其中61例患者的有效性评估数据显示，ORR仍达到了49.2%，DCR更是高达93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。2. 如果排除PSC，41例可有效评估疗效的患者使用沃利替尼的ORR仍然达到48.8%，DCR高达95.1%，PFS达到9.7个月。因此，无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者，沃利替尼都取得了非常可观的疗效。

在安全性方面：沃利替尼的安全性良好。最常见的治疗相关不良事件是外周水肿，恶心，呕吐和低蛋白血症，对于患者较关心的间质性肺炎，在沃利替尼治疗的治疗中发生率较低。14.3%的患者因不良反应的产生而停药。

参考资料

VISION研究，Tepotinibin non–small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations，DOI:10.1056/ NEJMoa2004407

Capmatinib说明书，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213591s000lbl.pdf

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